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新尝试 利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病

时间:2018-11-28 17:49:00

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导读:血红蛋白病是由遗传因素导致的血红蛋白肽链合成障碍或分子结构异常引起的疾病。以CRISPR为代表的基因编辑技术的兴起为血红蛋白病的治疗带来了新的选择,本文拟对目前的进展作初步的分析。

  血红蛋白病是由遗传因素导致的血红蛋白肽链合成障碍或分子结构异常引起的疾病。以CRISPR为代表的基因编辑技术的兴起为血红蛋白病的治疗带来了新的选择,本文拟对目前的进展作初步的分析。

  血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成的,其中血红素含有O2的结合位点,珠蛋白由4条多肽链组成,在个体发育的不同阶段,多肽链的组成呈现出规律性的变化。胎儿型血红蛋白为胚胎8周后的主要血红蛋白,其珠蛋白的肽链组合为两条α链和两条γ链(α2γ2),胎儿期可达血红蛋白的95%,出生时降至约60%,6~12个月时降至2%以下。成年型血红蛋白中珠蛋白的肽链主要由两条α链和两条β链(α2β2)组成[1]。

  血红蛋白病通常指由遗传缺陷引起的血红蛋白肽链合成障碍或分子结构异常所导致的疾病,主要分为两种类型:

  (1)珠蛋白生成障碍:多种类型的基因突变可导致一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成,导致未能正常配对的珠蛋白肽链出现沉积,红细胞弹性降低、寿命缩短,进而引起贫血甚至发育异常,称为地中海式贫血(早发现于地中海区域,我国广东、广西、贵州等地发病较多)。其中β链的生成部分或完全受抑制的类型称为β地中海式贫血;

  (2)珠蛋白分子结构异常:镰刀型贫血症是具有代表性的类型,其病因是正常血红蛋白的β链N端的第6个谷氨酸残基(带负电,极性,亲水)被缬氨酸残基(不带电,非极性,疏水)所取代,导致血红蛋白的溶解度下降,在氧张力低的毛细血管区多数红细胞扭曲成镰刀状,进而阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧。

  从根本上治愈血红蛋白病的策略是原位修复患者体内的基因突变,但是受制于修复效率和安全性的因素,该类策略通常较难实现。与之相比,在患者体内添加正常的珠蛋白基因拷贝或者上调胎儿型血红蛋白的表达是相对容易实现的策略,能够在不同程度上缓解患者的症状。以CRISPR为代表的基因编辑技术的兴起为血红蛋白病的治疗带来了新的选择,加快了相关疗法的研发进度。

  CRISPR基因编辑技术的开发始于对原核生物免疫系统的研究,早在1987年日本学者报道了大肠杆菌中的CRISPR重复序列[2],之后经历多年的基础研究积累,逐渐发展出了编辑基因的有力工具,于2012开始逐渐进入大众的视野[3-4]。相比传统的转基因和基因敲除技术,CRISPR基因编辑技术可以比较便捷地实现单碱基突变的修复、DNA片段的删除或插入等多种操作,并且通常效率较高。

  在目前利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病的多项尝试中,斯坦福大学医学院的研究人员计划从患者的骨髓中提取干细胞,然后用CRISPR进行基因编辑,纠正血红蛋白基因中的突变,重新注入患者体内后产生的正常红细胞逐步替换原有的镰刀状红细胞。而CRISPR Therapeutics和Vertex制药公司共同开发的CTX001项目采用的是相对保守的策略,并没有尝试原位修复突变的基因,而是通过基因编辑提高从患者体内获取的造血干细胞表达胎儿型血红蛋白的能力,然后将经过改造的造血干细胞注回患者体内,提高红细胞中的胎儿型血红蛋白水平,这可能会缓解β地中海式贫血患者以及镰刀型贫血症患者的部分症状。

  随着智能手机应用的普及,助眠技术也获得了日新月异的发展,很多人尝试通过播放多种音频——包括白噪音、冥想祷文和成人睡前故事等来实现更好睡眠,但这些新科技助眠方法真的是有用的吗?

  睡眠健康”是一个包罗万象的庞大产业,囊括了从医药到床垫的诸多领域。根据美国麦肯锡公司于2017年发布的一份报告显示,睡眠健康产业总产值达到300亿至400亿美元,且每年增长率高达8%。消费者害怕睡眠不足可能导致癌症、肥胖、痴呆等一系列疾病的心理推动了该产业的蓬勃发展。而随着失眠症患者人数增多,大量可助眠的智能手机应用也应运而生。据称,这些应用可以通过将自然声、白噪音、催眠疗法和音乐旋律巧妙结合,达到助眠的目的。

  然而,在睡眠研究方面已有36年经验的尼尔•史丹利(Neil Stanley)博士对助眠应用的实际功效持保留意见。他认为,“即使是对睡眠一无所知的人,也能设计出助眠应用。问题在于,目前没有证据表明助眠应用确有实际功效,人们无法对其作用下结论。”不过他也补充道,个别助眠应用的开发以认知行为疗法等科学理论为基础,或许会有一定效果,“还有的只对特定人群有用,不过很多其他应用都是无稽之谈。”

个别助眠应用的开发以认知行为疗法等科学理论为基础

  史丹利还认为,人们寻求科技助眠的行为本身也是问题所在,因为“还有很多其他明显有效的方法可用”。在购置床铺的开销上,6%的人仅花费不到100英镑(约合人民币890元),60%的人的开支少于700英镑(约合人民币6234元),而明年将发售的第一代助眠机器人的标价就高达500英镑(约合人民币4453元)。他叹惋道:“我宁可花500英镑去买张更好的床。人们依赖于手机应用,却忘记了常识。”

  为了了解各个助眠应用的实际效果,音乐记者劳拉•巴顿(Laura Barton)今年初秋开始了试用实验。

  她尝试的第一个应用叫做Clementine,是金•帕克(Kim Parker)专门为女性设计的助眠应用,但助眠效果并不理想。巴顿用了几晚Clementine应用之后,又尝试了“数字药丸”(Digipill)。据说这个应用用到了“心理声学”,给失眠患者配“数字安眠药”,以打开他们的潜意识。开始是一段钢琴曲,然后是一个男人的声音,在描述一个永不天黑的地方,以此轻轻安抚人们入睡。但在黑暗中听一个人的声音会很奇怪。

  而“放松旋律”(Relax Melodies)应用则不会用到人声,而是帮助人们从一个声音菜单中创造出一个适合自己入睡的声音环境。这个声音菜单包括:粉色噪声、褐色噪声、猫咪叫声、潜鸟叫声、汽车引擎声、和尚念经声以及岩洞中特别的雨声。巴顿试用时,状况百出,效果并不理想。巴顿用了“白色噪音”( White Noise)应用时,好几个晚上尝试听着干衣机的声音、粉色噪声和吸尘器的声音入睡,但都徒劳,反而让其浑身发痒。另一个叫“睡眠”( Slumber )的应用以讲故事的方式来引人入睡,这听错来很不错但巴顿又被故事情节中不符合逻辑的细节所干扰。后,她试了“与我同眠”(Sleep With Me),这严格来说不算应用,而是一个利用睡前故事的古老艺术的广播。

  巴顿说道:“在我试过的所有方法中,“与我同眠”广播是有效的。但也有可能是因为我太累了,毕竟之前好几天我都被那些睡眠应用搞得睡不着觉。”

  2017年12月美国血液学会年会上公布的临床前数据表明CTX001具有高的编辑效率,并可引起临床相关的胎儿型血红蛋白水平增加,促使两家公司计划在2018年开展CTX001的临床试验。但2018年上半年美国 FDA曾经暂时叫停了该临床试验,一度造成两家公司的股价下跌。目前FDA已经解除了CTX001的临床试验禁令,并接受了为该疗法递交的研究性新药申请(IND)[5]。CRISPR Therapeutics与Vertex计划于2018年末在美国和欧洲开展CTX001的I/II期临床试验,用于治疗β地中海式贫血和镰刀型贫血症,基本试验流程如下图。

CTX001临床试验流程

  CTX001临床试验流程,来源:CRISPR Therapeutics官网

  目前国内企业利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病的研究也在快速推进中。近日博雅辑因集团(EdiGene)宣布完成亿元人民币Pre-B轮融资(2016年该公司A轮融资为1000万美金)。EdiGene的基因编辑疗法中进展快的ET-01项目采用的是和CRISPR Therapeutics相近的策略,其原理是通过提高患者体内胎儿型血红蛋白水平,替代成年型血红蛋白发挥作用,弥补患者体内成年型血红蛋白的不足,用于治疗β地中海式贫血。目前EdiGene基因编辑治疗基地在广东医谷南沙产业园区建成并正式启用,广州辑因医疗科技有限公司开始运营。ET-01项目有望在2019年进入临床研究阶段[6]。

  总而言之,利用CRISPR基因编辑技术直接在血红蛋白病患者体内修复基因突变难度较大,而通过在体外的造血干细胞编辑和回输提高患者体内胎儿型血红蛋白水平是相对稳妥和安全的策略,特别是在地中海式贫血的治疗方面,有助于克服患者不同的突变类型带来的影响,可能发展成为通用型的治疗手段,商业化的前景较好。

  原标题:利用CRISPR基因编辑技术治疗血红蛋白病的尝试

  参考:

  [1]《人体及动物生理学(第三版)》.2008.

  [2] Ishino Y, et al. "Nucleotidesequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozymeconversion in Escherichia coli, and identification of the gene product." Journalof Bacteriology 169.12(1987):5429-5433.

  [3] Jinek M., et al. "A ProgrammableDual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity." Science337.6096(2012):816-821.

  [4] Cong Le, et al. "Multiplex GenomeEngineering Using CRISPR/Cas Systems." Science 339.11(2015):197.

  [5]https://www.biospace.com/article/fda-lifts-clinical-hold-green-lights-vertex-and-crispr-s-sickle-cell-gene-therapy-trial

  [6]博雅辑因官网

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